MYCOPHENOLATE MOFETIL MYLAN 250 mg, gélule, boîte de 100

Mycophénolate Mofétil MYLAN 250 mg, gélule, est indiqué en association à la ciclosporine et aux corticoïdes, pour la prévention du rejet aigu d'organes chez les patients ayant bénéficié d'une allogreffe rénale, cardiaque ou hépatique.

Des réactions d'hypersensibilité au mycophénolate mofétil ou à l'un des excipients ont été observées (voir rubrique Effets indésirables). MYCOPHENOLATE MOFETIL MYLAN 250 mg, gélule est donc contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité à la substance active à l'acide mycophénolique ou à l'un des excipients listés dans la rubrique Composition.

MYCOPHENOLATE MOFETIL MYLAN 250 mg, gélule est contre-indiqué chez les femmes qui allaitent (voir rubrique Grossesse et allaitement).

Pour les informations concernant l'utilisation pendant la grossesse et les mesures contraceptives requises, voir rubrique Grossesse et allaitement.

Alerte ANSM du 25/11/2015 :

Le mycophénolate est un tératogène majeur chez l'Homme. Il augmente le risque d'avortements spontanés (rapportés chez 45 à 49% des femmes enceintes exposées) et de malformations congénitales (rapportées chez 23 à 27% des naissances vivantes chez les femmes exposées pendant la grossesse) en cas d’exposition au cours de la grossesse.

Ce risque doit être pris en compte lors de la prescription chez les femmes en âge de procréer et les hommes sexuellement actifs

- Le mycophénolate est contre-indiqué :

•           pendant la grossesse sauf en l'absence d'alternative thérapeutique appropriée afin de prévenir un rejet de greffe ;

•           chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de méthodes contraceptives hautement efficaces¹ ;

•           en l'absence d'un test de grossesse négatif à l'initiation du traitement chez les femmes en âge de procréer, afin d'éviter toute utilisation involontaire pendant la grossesse.

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur comportant plusieurs médicaments en association, dont le Mycophénolate Mofétil MYLAN 250 mg, gélule, sont exposés à un risque accru de lymphomes et d'autres tumeurs malignes, notamment cutanées (voir rubrique Effets indésirables). Le risque semble plus lié à l'intensité et à la durée de l'immunosuppression qu'à l'utilisation d'un produit donné. Comme recommandation générale pour limiter le risque de cancer de la peau, l'exposition au soleil et aux rayons UV doit être minimisée par le port de vêtements protecteurs et l'utilisation d'un écran solaire à indice de protection élevé.

Les patients traités par Mycophénolate Mofétil MYLAN 250 mg, gélule doivent être informés de la nécessité de contacter immédiatement le médecin pour toute infection, toute ecchymose inexpliquée, tout saignement ou tout autre symptôme de myélosuppression.

Les patients traités par des immunosuppresseurs, dont le Mycophénolate Mofétil MYLAN 250 mg, gélule, ont un risque accru d'infections opportunistes (bactérienne, fongique, virale et protozoaire), d'infections mortelles et de septicémie (voir rubrique Effets indésirables). La néphropathie associée au virus BK et la leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC comptent parmi les infections opportunistes. Ces infections sont souvent liées au degré d'immunosuppression élevé et peuvent conduire à des affections graves ou fatales que les médecins doivent considérer dans le diagnostic différentiel des patients immunodéprimés ayant une altération de la fonction rénale ou des symptômes neurologiques.

Chez les patients traités par Mycophénolate Mofétil MYLAN 250 mg, gélule, il convient de surveiller l'apparition d'une neutropénie qui peut être liée au Mycophénolate Mofétil MYLAN 250 mg, gélule lui-même, aux traitements concomitants, à des infections virales ou à une quelconque association de ces trois facteurs.

Chez les patients traités par Mycophénolate Mofétil MYLAN 250 mg, gélule, la numération sanguine complète doit être contrôlée chaque semaine pendant le premier mois de traitement, deux fois par mois au cours des deuxième et troisième mois, puis une fois par mois pendant le reste de la première année. Si une neutropénie apparaît (taux de neutrophiles < 1,3. 10³/µl), il peut être approprié de suspendre ou d'interrompre le traitement par Mycophénolate Mofétil MYLAN 250 mg, gélule.

Des cas d'érythroblastopénie (PRCA) ont été rapportés chez des patients traités par mycophénolate mofétil en association avec d'autres traitements immunosuppresseurs. Le mécanisme par lequel le mycophénolate mofétil induit une érythroblastopénie n'est pas connu. L'érythroblastopénie peut se résoudre après diminution de la posologie ou arrêt du traitement par Mycophénolate Mofétil MYLAN 250 mg, gélule. Toute modification du traitement par Mycophénolate Mofétil MYLAN 250 mg, gélule doit être uniquement entreprise sous étroite surveillance chez les transplantés afin de limiter le risque de rejet du greffon (voir rubrique Effets indésirables).

Les patients doivent être avertis que pendant le traitement par Mycophénolate Mofétil MYLAN 250 mg, gélule, les vaccinations peuvent être moins efficaces et qu'il faut éviter les vaccins vivants atténués (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). La vaccination antigrippale peut s'avérer utile. Les prescripteurs doivent se référer aux lignes directrices nationales concernant la vaccination antigrippale.

Le traitement par mycophénolate mofétil ayant entraîné une augmentation de la fréquence des effets indésirables digestifs, incluant de rares cas d'ulcération gastro-intestinale, d'hémorragie ou de perforation,  Mycophénolate Mofétil MYLAN 250 mg, gélule doit être administré avec prudence chez les patients ayant une affection digestive sévère évolutive.

Mycophénolate Mofétil MYLAN 250 mg, gélule est un inhibiteur de l'IMPDH (inosine monophosphate déshydrogénase). Il doit donc en théorie être évité chez les patients présentant des déficits héréditaires rares de l'hypoxanthine-guanine phosphoribosyl-transférase (HGPRT) tels que le syndrome de Lesch-Nyhan et le syndrome de Kelley- Seegmiller.

L'utilisation du mycophénolate mofétil pendant la grossesse est associé à une augmentation du risque de malformations congénitales. L'initiation d'un traitement par Mycophénolate Mofétil MYLAN 250 mg, gélule ne doit se faire qu'après un résultat négatif à un test de grossesse.

Il est recommandé de ne pas administrer le mycophénolate mofétil en même temps que l'azathioprine, car une telle association n'a pas été étudiée.

Compte tenu de la réduction significative de l'aire sous la courbe (ASC) du MPA par la cholestyramine, la prudence est de rigueur lors de l'administration simultanée de Mycophénolate Mofétil MYLAN 250 mg, gélule et de médicaments qui interfèrent avec le cycle entéro-hépatique, car l'efficacité du Mycophénolate mofétil MYLAN 500 mg, gélule pourrait être diminuée.

Le rapport bénéfice/risque de l'association du mycophénolate mofétil avec du tacrolimus ou du sirolimus n'a pas été établi (voir également rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Alerte ANSM du 14/11/2014 :

Il est recommandé de prendre en compte ce risque d’hypogammaglobulinémie et de bronchiectasie chez des patients traités par mycophénolate mofétil (CellCept® et génériques) ou par Myfortic® (acide mycophénolique) dès à présent.

Un dosage des immunoglobulines sériques est recommandé chez les patients traités par mycophénolate mofétil ou acide mycophénolique et présentant des infections récurrentes.

Des investigations sont recommandées chez les patients traités par mycophénolate mofétil ou acide mycophénolique et présentant des symptômes pulmonaires persistants, tels qu’une toux ou une dyspnée.

Alerte ANSM du 25/11/2015 :

•           Les médecins doivent s'assurer que les patients femmes et hommes traités par mycophénolate comprennent les risques de malformations pour l'enfant à naitre, la nécessité d'une contraception efficace et la nécessité de consulter immédiatement un médecin en cas de suspicion de grossesse.

•           Un matériel éducationnel à l'attention des professionnels de santé el des patients sera mis à disposition

Les effets indésirables suivants concernent les réactions inattendues observées lors des essais cliniques:

Les principaux effets indésirables liés à l'administration de mycophénolate mofétil en association à la ciclosporine et aux corticoïdes sont: diarrhée, leucopénie, septicémie et vomissements. Il apparaît que certaines infections surviennent avec une fréquence accrue (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Tumeurs malignes:

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur comportant plusieurs médicaments en association, dont le mycophénolate mofétil, sont exposés à un risque accru de lymphomes et d'autres tumeurs malignes, notamment cutanées (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Lors d'essais cliniques contrôlés chez des transplantés rénaux recevant du mycophénolate mofétil (2 g par jour), cardiaques ou hépatiques (2 g ou 3 g par jour) en association avec d'autres immunosuppresseurs et suivis pendant plus d'un an, 0,6 % des patients ont développé un syndrome lymphoprolifératif ou un lymphome. Des cancers cutanés non mélanomateux sont survenus chez 3,6 % des patients, d'autres types de tumeurs malignes chez 1,1 % des patients.

Comparée aux données à un an, la fréquence de tumeurs malignes n'a pas été modifiée dans les données de tolérance à 3 ans obtenues chez les transplantés rénaux et cardiaques. Les transplantés hépatiques ont été suivis pendant plus d'un an, mais moins de trois ans.

Infections opportunistes:

Tous les patients transplantés présentent un risque accru de développer des infections opportunistes, ce risque augmente avec la charge totale d'immunosuppression (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Chez les patients recevant du mycophénolate mofétil (2 g ou 3 g par jour) avec d'autres immunosuppresseurs, dans le cadre d'essais cliniques contrôlés chez des transplantés rénaux (2 g par jour), cardiaques ou hépatiques suivis pendant au moins un an, les infections opportunistes les plus communes ont été les candidoses cutanéo-muqueuses, virémie ou syndrome à cytomégalovirus et herpès. Le pourcentage de patients présentant une virémie ou un syndrome à cytomégalovirus était de 13,5 %.

Population pédiatrique (âgés de 2 à 18 ans):

Lors d'un essai clinique conduite chez 92 patients pédiatriques âgés de 2 à 18 ans ayant reçu par voie orale 600 mg/m² de mycophénolate mofétil deux fois par jour, le type et la fréquence des effets indésirables ont été généralement semblables à ceux observés chez des patients adultes ayant reçu 1 g de mycophénolate mofétil deux fois par jour. Cependant, les effets indésirables suivants, liés au traitement, étaient plus fréquents dans la population pédiatrique en particulier chez les enfants âgés de moins de 6 ans par rapport à la population adulte: diarrhées, septicémie, leucopénie, anémie et infection.

Patients âgés (≥ 65 ans):

Les patients âgés (≥ 65 ans) peuvent présenter un risque plus élevé d'effets indésirables dûs aux immunosuppresseurs. Les patients âgés, traités par du mycophénolate mofétil comme composante d'un traitement immunosuppresseur, peuvent présenter par rapport aux patients plus jeunes un risque accru d'apparition de certaines infections (incluant les infections tissulaires invasives à cytomégalovirus) ainsi que d'hémorragie gastro-intestinale ou d'oedème pulmonaire.

Autres effets indésirables:

Les effets indésirables probablement ou possiblement liés au mycophénolate mofétil rapportés chez ≥ 1/10 et chez ≥1/100 à <1/10 des patients traités par mycophénolate mofétil lors des essais cliniques contrôlés chez les transplantés rénaux (2 g par jour) cardiaques et hépatiques sont répertoriés dans le tableau suivant:

Effets indésirables probablement ou possiblement liés au mycophénolate mofétil rapportés chez des patients traités par du mycophénolate mofétil associé à la ciclosporine et à la corticothérapie lors d'essais cliniques chez les transplantés rénaux, cardiaques et hépatiques.

Au sein des classes de systèmes-organes, les effets indésirables sont présentés par ordre de fréquence, utilisant les catégories suivantes: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); peu fréquent (≥1/1 000, <1/100); rare (≥1/10 000, <1/1 000); très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Note: lors d'études de phase III, 501 patients ont été traités pour la prévention du rejet en transplantation rénale par 2 g de mycophénolate mofétil oral par jour; en transplantation cardiaque 289 patients ont reçu 3 g de mycophénolate mofétil oral par jour et en transplantation hépatique 277 patients ont été traités par 2 g par jour de mycophénolate mofétil en perfusion avec un relais de 3 g par jour de mycophénolate mofétil par voie orale.

Les effets indésirables suivants concernent les réactions inattendues observées depuis la commercialisation:

Les effets indésirables observés avec le mycophénolate mofétil depuis sa commercialisation sont comparables à ceux observés lors d'études contrôlées en greffe rénale, cardiaque ou hépatique.

Les autres effets indésirables rapportés depuis la commercialisation sont décrits ci-après avec leurs fréquences rapportées entre parenthèses si elles sont connues.

Affections digestives:

Hyperplasie gingivale (≥1/100 à <1/10), colite y compris colite à cytomégalovirus (≥1/100 à <1/10), pancréatite (≥1/100 à <1/10) et des cas d'atrophie villositaire intestinale.

Troubles liés à l'immunosuppression:

Infections graves pouvant mettre en jeu le pronostic vital du patient, notamment méningite, endocardite, tuberculose et infections à mycobactéries atypiques. Des cas de néphropathie associée au virus BK, ainsi que des cas de leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC, ont été rapportés chez des patients traités par des immunosuppresseurs, dont le mycophénolate mofétil.

Des agranulocytoses (≥1/1 000 à <1/100) et des neutropénies ont été rapportées; par conséquent une surveillance régulière des patients prenant du mycophénolate mofétil est recommandée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Des cas d'anémie aplasique et d'aplasie médullaire, certains d'évolution fatale, ont été rapportés chez des patients traités par mycophénolate mofétil.

Affections hématologiques et du système lymphatique:

Des cas d'érythroblastopénie (PRCA) ont été rapportés chez des patients traités par mycophénolate mofétil (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Des cas isolés de morphologie anormale des neutrophiles, dont l'anomalie acquise de Pelger-Huet, ont été observés chez des patients traités par mycophénolate mofétil. Ces changements ne sont pas associés à une altération de la fonction des neutrophiles. Ces changements suggèrent un retard dans la maturation des neutrophiles (ou « left shift ») lors des analyses hématologiques, ce qui peut être interprété de façon erronée comme un signe d'infection chez les patients immunodéprimés tels que ceux traités par MYCOPHENOLATE MOFETIL MYLAN 250 mg, gélule.

Hypersensibilité:

Des réactions d'hypersensibilité, incluant angio-oedème et réaction anaphylactique, ont été rapportées.

Affections congénitales:

Voir rubrique Grossesse et allaitement pour des informations complémentaires.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales:

Des cas isolés de pathologie pulmonaire interstitielle et de fibrose pulmonaire, certains d'évolution fatale, ont été rapportés chez des patients traités par mycophénolate mofétil en association avec d'autres immunosuppresseurs.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.

SURVEILLANCE du traitement :
- Numération globulaire : chaque semaine pendant le premier mois de traitement, deux fois par mois au cours des 2ème et 3ème mois et 1 fois par mois pendant le reste de la première année.
- Immunoglobulines sériques chez les patients présentant des infections récurrentes.
CONSULTATION vers un neurologue en cas de symptômes neurologiques.

TERATOGENICITE :

L’ANSM rappelle la nécessité d’exclure toute utilisation du produit dans des indications non validées par l’AMM, en raison du risque majeur de tératogénicité.

Le risque tératogène (avortements spontanés et de malformations congénitales) en cas d’exposition au cours de la grossesse, doit être pris en compte lors de la prescription chez les femmes en âge de procréer et les hommes sexuellement actifs :

- Avant de débuter un traitement, les femmes en âge de procréer doivent disposer d'un test de grossesse négatif afin d'éviter une exposition involontaire de l'embryon au mycophénolate. Deux tests de grossesse sanguin ou urinaire, avec une sensibilité d'au moins 25 mUI/ml sont recommandés; le deuxième test doit être réalisé dans les 8 à 10 jours après le premier et immédiatement avant de débuter le traitement. Des tests de grossesse doivent être répétés si cela est jugé cliniquement pertinent (mauvaise observance de la contraception, cycles menstruels irréguliers ... ). Les résultats de tous les tests de grossesse doivent être discutés avec la patiente. En cas de grossesse, les patientes doivent être averties de ne pas interrompre leur traitement par elle-même et de la nécessité de consulter immédiatement leur médecin.

- Les femmes en âge de procréer doivent utiliser simullanément deux méthodes contraceptives efficaces avant le début du traitement, pendant le traitement, ainsi que six semaines après l'arrêt du traitement.

Compte tenu du risque important de tératogénicité du mycophénolate, du matériel éducationnel sera mis à disposition des professionnels de santé par le titulaire de l'AMM :

- Un guide supplémentaire à remettre à tous les patients, les alertant sur les risques associés à un traitement par mycophénolate pour l'enfant à naître et expliquant comment réduire ces risques.

- Un formulaire d'accord de soins et de contraception sera remis aux patientes en âge de procréer. Ce formulaire devra être signé par le médecin prescripteur et la patiente lors de chaque prescription initiale hospitalière semestrielle. Ce formulaire conditionnera la délivrance du médicament par le pharmacien et doit être signé dès à présent pour les initiations de traitement et au plus tard le 30 septembre 2016 pour les patientes en cours de traitement. 

Alerte ANSM du 15/06/2018 :

-        Les patients de sexe masculin traités par un médicament à base de mycophénolate doivent être informés du risque potentiel de tératogénicité qui conduit à l’utilisation d’une méthode de contraception efficace pendant le traitement et au moins 90 jours après l’arrêt du traitement chez le patient ou sa/ses partenaires féminines (et non plus chez les deux).

-        L’ANSM a modifié les conditions de prescription et de délivrance du médicament : pour tous les patients, la durée de validité de la prescription initiale est désormais d’un an (au lieu de 6 mois) ; par conséquent, pour les femmes susceptibles de procréer, l’accord de soins signé avec le médecin lors de cette prescription est également valable un an.

Il est recommandé de ne pas instaurer un traitement par Mycophénolate Mofétil MYLAN 250 mg, gélule avant d'avoir obtenu le résultat négatif d'un test de grossesse. Une contraception efficace doit être prescrite avant le début du traitement par Mycophénolate Mofétil MYLAN 250 mg, gélule, pendant le traitement ainsi qu'au cours des six semaines suivant son arrêt (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Les patientes doivent être averties de la nécessité de consulter immédiatement leur médecin en cas de grossesse.

L'utilisation de Mycophénolate Mofétil MYLAN 250 mg, gélule n'est pas recommandée pendant la grossesse et doit être réservée aux situations dans lesquelles aucune autre alternative thérapeutique adaptée n'est disponible. Mycophénolate Mofétil MYLAN 250 mg, gélule ne doit être utilisé chez la femme enceinte que si le bénéfice potentiel est supérieur au risque potentiel encouru par le foetus. Les données concernant l'utilisation de mycophénolate mofétil chez la femme enceinte sont limitées. Cependant, des malformations congénitales incluant des malformations de l'oreille, c'est-à-dire oreille moyenne/externe malformée ou absente, ont été rapportées chez des enfants de patientes exposées au mycophénolate mofétil en association avec d'autres immunosuppresseurs durant la grossesse. Des cas d'avortements spontanés ont été rapportés chez des patientes exposées au mycophénolate mofétil. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Il a été montré que le mycophénolate mofétil était excrété dans le lait de rates allaitantes. On ignore si cette substance est excrétée dans le lait humain. Mycophénolate Mofétil MYLAN 250 mg, gélule est contre-indiqué chez la femme allaitante en raison d'éventuels effets indésirables sévères chez l'enfant allaité (voir rubrique Contre-indications).

Les études d'interactions n'ont été réalisées que chez l'adulte.

+ Aciclovir: Des concentrations plasmatiques plus importantes d'aciclovir ont été observées lors de l'administration concomitante de mycophénolate mofétil et d'aciclovir comparativement à l'administration d'aciclovir seul. Les modifications de la pharmacocinétique du MPAG (le glucuronide phénolique du MPA) ont été minimes (MPAG augmenté de 8 %) et n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives. Etant donné que les concentrations plasmatiques de MPAG et d'aciclovir sont augmentées en cas d'insuffisance rénale, il se pourrait que le mycophénolate mofétil et l'aciclovir, ou ses prodrogues comme par exemple le valaciclovir, entrent en compétition au niveau de la sécrétion tubulaire entraînant ainsi une augmentation supplémentaire de la concentration de ces deux substances.

Antiacides et inhibiteurs de la pompe à protons (IPPs) : une diminution de l'exposition de l'acide mycophénolique a été observée lorsque les antiacides, tels que les hydroxydes de magnésium et d'aluminium, et les IPPs dont la lansoprazole et le pantoprazole, ont été administrés avec le mycophénolate mofétil.

Lorsque l'on compare les taux de rejet de greffe ou les taux de perte du greffon entre les patients prenant des mycophénolate mofétil et des IPPs par rapport aux patients prenant le mycophénolate mofétil mais ne prenant pas les IPPs aucune différence significative n'a été observée.

Ces données confirment l'extrapolation de ce résultat à tous les antiacides parce que la réduction de l'exposition lorsque le mycophénolate mofétil a été co-administré avec des hydroxydes de magnésium et d'aluminium est considérablement moindre que lorsque le mycophénolate mofétil a été co- administré avec des IPPs.

+ Cholestyramine: L'administration d'une dose unique de 1,5 g de mycophénolate mofétil à des sujets sains ayant préalablement reçu 4 g de cholestyramine trois fois par jour pendant 4 jours, a entraîné une diminution de 40 % de l'ASC du MPA (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi et rubrique Propriétés pharmacocinétiques). La prudence est conseillée lors de l'administration concomitante, car l'efficacité du mycophénolate mofétil pourrait être diminuée.

+ Médicaments interférant avec le cycle entéro-hépatique: La prudence est de rigueur avec les médicaments qui interfèrent avec le cycle entéro-hépatique, car l'efficacité du mycophénolate mofétil pourrait être diminuée.

+ Ciclosporine A: Aucune modification de la pharmacocinétique de la ciclosporine A (CsA) par le mycophénolate mofétil n'a été observée. Par contre, en cas d'arrêt d'un traitement concomitant par la ciclosporine, on peut s'attendre à une augmentation de l'ASC du MPA d'environ 30 %.

+ Ganciclovir: Du fait d'une part, des résultats d'une étude d'administration en dose unique selon les posologies recommandées de mycophénolate mofétil oral et de ganciclovir par voie I.V., et d'autre part, des effets connus de l'insuffisance rénale sur les paramètres pharmacocinétiques du mycophénolate mofétil (voir rubrique Posologie et mode d'administration) et du ganciclovir, on peut prévoir que l'administration simultanée de ces deux molécules (qui exercent une compétition au niveau de l'élimination tubulaire rénale) entraîne des augmentations des taux sanguins de MPAG et de ganciclovir. Aucune modification importante des paramètres pharmacocinétiques du MPA n'est prévisible et l'adaptation des doses de mycophénolate mofétil n'est pas nécessaire. Lorsque les patients traités simultanément par mycophénolate mofétil et ganciclovir ou ses prodrogues comme par exemple le valganciclovir, présentent une insuffisance rénale, ils doivent recevoir les doses recommandées de ganciclovir et être soumis à une surveillance rigoureuse.

+ Contraceptifs oraux: La pharmacocinétique et la pharmacodynamie des contraceptifs oraux n'ont pas été modifiées lors de l'administration simultanée de mycophénolate mofétil (voir également rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

+ Rifampicine: Chez les patients ne prenant pas également de ciclosporine, l'administration concomitante de mycophénolate mofétil et de rifampicine a entraîné une diminution de l'exposition au MPA (ASC_{0-12 h}) de 18 % à 70 %. Par conséquent lorsque la rifampicine est administrée de façon concomitante, il est recommandé de surveiller les niveaux d'exposition au MPA et d'adapter les doses de mycophénolate mofétil en conséquence afin de maintenir l'efficacité clinique.

+ Sirolimus: Chez les transplantés rénaux, l'administration concomitante de mycophénolate mofétil et de ciclosporine A (CsA) a entraîné une diminution de l'exposition au MPA de 30-50 % comparé aux patients recevant l'association de sirolimus et de doses similaires de mycophénolate mofétil (voir également rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

+ Sévélamer: une diminution de la C_max et de l'ASC_0-12 du MPA de 30 % et 25 % respectivement a été observée lors de l'administration concomitante de mycophénolate mofétil et de sévélamer sans aucune conséquence clinique (c'est à dire rejet du greffon). Il est cependant recommandé d'administrer le Mycophénolate Mofétil MYLAN 250 mg, gélule au moins une heure avant ou trois heures après la prise de sévélamer afin de limiter l'impact sur l'absorption du MPA. Il n'y a pas de données concernant l'utilisation de mycophénolate mofétil avec des chélateurs du phosphate autres que le sévélamer.

+ Triméthoprime/sulfaméthoxazole: Aucune répercussion sur la biodisponibilité du MPA n'a été constatée.

+ Norfloxacine et métronidazole: Chez des volontaires sains, aucune interaction significative n'a été observée lorsque le mycophénolate mofétil était administré, soit en association avec la norfloxacine, soit en association avec le métronidazole. Cependant, l'association de norfloxacine et de métronidazole a diminué l'exposition au MPA d'environ 30 % après administration d'une dose unique de mycophénolate mofétil.

+ Ciprofloxacine et association amoxicilline - acide clavulanique: Des diminutions de la concentration de MPA résiduelle d'environ 50 % ont été rapportées chez des transplantés rénaux dans les jours qui suivent le début du traitement par voie orale par ciprofloxacine ou l'association amoxicilline - acide clavulanique. Cet effet tendait à diminuer avec l'administration continue de l'antibiotique et à cesser dans les jours suivants son arrêt. Le changement de concentration résiduelle n'implique pas forcément de changement dans l'exposition globale au MPA. Donc, une modification de la posologie de Mycophénolate Mofétil MYLAN 250 mg, gélule ne devrait normalement pas être nécessaire en l'absence de signes cliniques de dysfonctionnement du greffon. Cependant, une surveillance médicale étroite doit être réalisée durant l'administration concomitante et peu après l'arrêt du traitement antibiotique.

+ Tacrolimus: Chez les transplantés hépatiques, recevant du mycophénolate mofétil et du tacrolimus, l'ASC et la C_max du MPA, le métabolite actif de mycophénolate mofétil, n'ont pas été significativement affectés par l'administration concomitante de tacrolimus. Par contre, une augmentation d'environ 20 % de l'ASC du tacrolimus a été observée lors de l'administration de doses réitérées de mycophénolate mofétil (à la dose de 1,5 g deux fois par jour) chez des patients recevant du tacrolimus. Cependant, chez les transplantés rénaux, la concentration en tacrolimus n'a pas semblé affectée par le mycophénolate mofétil (voir également rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

+ Autres interactions: L'administration simultanée de probénécide et de mycophénolate mofétil chez le singe multiplie par 3 de l'ASC du MPAG plasmatique. D'autres substances connues pour être sécrétées dans les tubules rénaux peuvent donc entrer en compétition avec le MPAG et entraîner une augmentation de la concentration plasmatique de MPAG ou de l'autre substance soumise à la sécrétion tubulaire.

+ Vaccins à virus vivants: Les vaccins à virus vivants ne doivent pas être administrés à des patients ayant une réponse immunitaire altérée. La réponse humorale aux autres vaccins peut être diminuée(voir également rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

La mise en oeuvre et le suivi du traitement par MYCOPHENOLATE MOFETIL MYLAN 250 mg, gélule, doivent être effectués par des médecins spécialistes des transplantations ayant les compétences correspondantes.

Posologie :

Utilisation en transplantation rénale:

Adultes: Par voie orale, le traitement par MYCOPHENOLATE MOFETIL MYLAN 250 mg, gélule doit être initié dans les 72 heures suivant la greffe. La dose recommandée chez les transplantés rénaux est de 1 g deux fois par jour (dose quotidienne de 2 g).

Population pédiatrique (âgés de 2 à 18 ans): La posologie recommandée de mycophénolate mofétil est de 600 mg/m² administrés par voie orale deux fois par jour (jusqu'à un maximum de 2 g par jour).

MYCOPHENOLATE MOFETIL MYLAN 250 mg, gélule doit être prescrit uniquement aux patients dont la surface corporelle est d'au moins 1,25 m². Lorsque la surface corporelle est comprise entre 1,25 et 1,5 m², la posologie de MYCOPHENOLATE MOFETIL MYLAN 250 mg, gélule est de 750 mg deux fois par jour (dose quotidienne de 1,5 g). Lorsque la surface corporelle est supérieure à 1,5 m², la posologie de MYCOPHENOLATE MOFETIL MYLAN 250 mg, gélule est de 1 g deux fois par jour (dose quotidienne de 2 g). Dans cette tranche d'âge, la fréquence des effets indésirables est plus importante que chez les adultes (voir rubrique Effets indésirables). Une réduction temporaire de la dose ou une interruption de traitement peut s'avérer nécessaire et devra être mise en oeuvre en tenant compte des facteurs cliniques notamment de la sévérité de la réaction.

Population pédiatrique (< 2 ans): Les données d'efficacité et de tolérance chez les enfants de moins de 2 ans sont limitées.

Elles sont insuffisantes pour recommander une posologie et, en conséquence, l'utilisation n'est pas recommandée dans cette tranche d'âge.

Utilisation en transplantation cardiaque:

Adultes: Par voie orale, le traitement par MYCOPHENOLATE MOFETIL MYLAN 250 mg, gélule doit être initié dans les 5 jours suivant la greffe cardiaque. La posologie recommandée chez les transplantés cardiaques est de 1,5 g deux fois par jour (dose quotidienne de 3 g).

Population pédiatrique: aucune donnée concernant la transplantation cardiaque n'est disponible en pédiatrie.

Utilisation en transplantation hépatique:

Adultes: Le mycophénolate mofétil par voie intraveineuse doit être administré pendant les 4 premiers jours suivant la transplantation hépatique avec un relais par le MYCOPHENOLATE MOFETIL MYLAN 250 mg, gélule, par voie orale dès qu'il peut être toléré. La posologie recommandée par voie orale chez les transplantés hépatiques est de 1,5 g deux fois par jour (dose quotidienne de 3 g).

Population pédiatrique: Aucune donnée concernant la transplantation hépatique n'est disponible en pédiatrie.

Patients âgés (≥ 65 ans): Les posologies recommandées de 1 g deux fois par jour chez les transplantés rénaux et de 1,5 g deux fois par jour chez les transplantés cardiaques ou hépatiques sont appropriées pour les patients âgés.

Patient insuffisants rénaux:

Chez les transplantés rénaux atteints d'insuffisance rénale chronique sévère (débit de filtration glomérulaire < 25 ml/min/1,73 m²), il convient d'éviter d'administrer des doses supérieures à 1 g deux fois par jour, en dehors de la période immédiatement postérieure à la greffe. Ces patients doivent en outre faire l'objet d'une surveillance attentive. Chez les patients présentant un retard à la reprise de fonction du greffon rénal, il n'est pas nécessaire d'adapter la dose (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Aucune donnée n'est disponible concernant les transplantés cardiaques ou hépatiques atteints d'insuffisance rénale chronique sévère.

Patient avec insuffisance hépatique sévère :

Aucune adaptation de dose n'est nécessaire chez les transplantés rénaux atteints de maladie hépatique parenchymateuse sévère. Aucune donnée n'est disponible concernant les transplantés cardiaques atteints de maladie hépatique parenchymateuse sévère.

Traitement pendant les épisodes de rejet:

L'acide mycophénolique (MPA) est le métabolite actif du mycophénolate mofétil. Le rejet de greffe rénale n'entraîne aucune modification de la pharmacocinétique du MPA; une diminution de la dose ou une interruption du traitement par MYCOPHENOLATE MOFETIL MYLAN 250 mg, gélule n'est pas requise. Il n'y a pas d'argument justifiant l'ajustement de la dose de MYCOPHENOLATE MOFETIL MYLAN 250 mg, gélule en cas de rejet de greffe cardiaque. Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible en cas de rejet de greffe hépatique.

3 ans.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de l'humidité.

Sans objet.

Des cas de surdosage par le mycophénolate mofétil ont été rapportés au cours d'études cliniques ainsi que depuis la commercialisation. Dans plusieurs de ces cas, aucun événement indésirable n'a été rapporté. Dans les cas de surdosage au cours desquels des événements indésirables ont été rapportés, les événements reflétaient le profil de tolérance connu du produit.

Il est attendu qu'un surdosage par le mycophénolate mofétil puisse conduire à une immunosuppression excessive et augmente la sensibilité aux infections et à la myélosuppression (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Si une neutropénie apparaît, le traitement par Mycophénolate Mofétil MYLAN 250 mg, gélule doit être interrompu ou la posologie diminuée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

L'hémodialyse ne semble pas permettre une élimination de quantités cliniquement significatives de MPA ou de MPAG. Les agents chélatants des acides biliaires, comme la cholestyramine, peuvent éliminer le MPA en diminuant la recirculation liée au cycle entéro-hépatique du médicament (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Classe pharmacothérapeutique : immunosuppresseurs sélectifs ; code ATC : L04AA06

Le mycophénolate mofétil est l'ester 2-morpholinoéthylique du MPA. Le MPA est un puissant inhibiteur sélectif, non compétitif et réversible de l'inosine monophosphate déshydrogénase ; il inhibe donc, sans être incorporé à l'ADN, la synthèse de novo des nucléotides à base de guanine. Etant donné que la prolifération des lymphocytes B et T est essentiellement dépendante de la synthèse de novo des  purines, et que d'autres types de cellules peuvent utiliser des voies métaboliques "de suppléance", le MPA a un effet cytostatique plus marqué sur les lymphocytes que sur les autres cellules.

Absorption

Après administration orale, le mycophénolate mofétil est rapidement et en grande partie absorbé, puis transformé en MPA, son métabolite actif, par une métabolisation pré-systémique complète. L'activité immunosuppressive du mycophénolate mofétil, mise en évidence par la diminution du risque de rejet aigu de greffe rénale, est liée à la concentration en MPA. La biodisponibilité moyenne du mycophénolate mofétil après administration orale correspond, compte tenu de l'aire sous la courbe (ASC) du MPA, à 94 % de celle du mycophénolate mofétil administré par voie I.V. L'alimentation n'a eu aucun effet sur l'importance de l'absorption (ASC du MPA) du mycophénolate mofétil administré à la dose de 1,5 g deux fois par jour à des transplantés rénaux. Toutefois, la C_max du MPA a été réduite de 40 % en présence d'aliments. Après sa prise orale, le mycophénolate mofétil n'est pas mesurable dans le plasma. Aux concentrations cliniquement efficaces, l'acide mycophénolique est lié à 97 % à l'albumine plasmatique.

Distribution

Du fait du cycle entéro-hépatique, on observe en général 6-12 heures après l'administration des augmentations secondaires de la concentration plasmatique du MPA. L'ASC du MPA régresse de 40 % environ lorsque le mycophénolate mofétil est administré en même temps que la cholestyramine (4 g trois fois par jour), ce qui montre qu'il existe une importante recirculation liée au cycle entéro-hépatique.

Métabolisme

Le MPA est transformé principalement par la glucuronyl transférase en glucuronide phénolique du MPA (MPAG), lequel n'est pas pharmacologiquement actif.

Excrétion

Une quantité négligeable de substance est excrétée dans l'urine sous forme de MPA (< 1 % de la dose). Une dose de mycophénolate mofétil radiomarqué administrée par voie orale a été intégralement retrouvée à raison de 93 % dans l'urine et de 6 % dans les fèces. La majorité (87 % environ) de la dose administrée est excrétée dans l'urine sous forme de MPAG.

Aux doses utilisées en clinique, le MPA et le MPAG ne sont pas soustraits par hémodialyse. Néanmoins, à des concentrations plasmatiques élevées de MPAG (> 100 µg/ml), de faibles quantités de MPAG sont éliminées.

Au cours de la période suivant immédiatement la transplantation (< 40 jours après la greffe), chez les transplantés rénaux, cardiaques et hépatiques, les valeurs moyennes d'ASC et de C_max du MPA étaient respectivement d'environ 30 % et 40 % inférieures aux valeurs observées au cours de la période tardive post-transplantation (de 3 à 6 mois après la greffe).

Insuffisance rénale:

Dans une étude en dose unique (6 sujets/groupe), l'ASC moyenne du MPA plasmatique chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique sévère (débit de filtration glomérulaire < 25 ml/min/1,73 m²) était de 28 à 75 % supérieure aux ASC moyennes enregistrées chez les sujets sains ou les patients souffrant d'une insuffisance rénale moins sévère. Cependant, l'ASC moyenne du MPAG après administration d'une dose unique à des patients souffrant d'insuffisance rénale sévère était de 3 à 6 fois plus élevée que celle observée chez des patients souffrant d'une insuffisance rénale modérée ou chez des sujets sains, ce qui concorde avec l'élimination rénale connue du MPAG. Aucune étude de pharmacocinétique n'a été réalisée avec des doses multiples de mycophénolate mofétil chez des patients souffrant d'insuffisance rénale chronique sévère. Aucune donnée n'est disponible concernant les patients transplantés cardiaques ou hépatiques souffrant d'insuffisance rénale chronique sévère.

Retard à la reprise de fonction du greffon:

Chez les patients présentant un retard à la reprise de fonction du greffon rénal, l'ASC(_{0-12 h}) moyenne du MPA était comparable à celle de transplantés chez lesquels un tel retard n'avait pas été observé. En revanche, l'ASC(_{0-12 h}) moyenne du MPAG plasmatique était 2 à 3 fois plus importante que chez les patients sans retard à la reprise de fonction du greffon. Il peut y avoir une augmentation transitoire de la fraction libre et de la concentration plasmatique du MPA chez les patients présentant un retard à la reprise de fonction du greffon rénal. Il n'apparaît pas nécessaire d'ajuster la posologie de mycophénolate mofétil.

Insuffisance hépatique:

Chez des volontaires atteints de cirrhose alcoolique, le processus de glucuronidation hépatique du MPA a été relativement peu affecté par l'atteinte du parenchyme hépatique. Les effets d'une hépatopathie sur ce processus sont probablement fonction du type de l'affection. Toutefois, une hépatopathie consistant en une atteinte prédominante de la fonction biliaire, par exemple une cirrhose biliaire primitive, peut avoir des effets différents.

Population pédiatrique (âgés de 2 à 18 ans):

Les paramètres pharmacocinétiques ont été évalués chez 49 enfants transplantés rénaux ayant reçu par voie orale 600 mg/m² de mycophénolate mofétil deux fois par jour. Les ASC du MPA obtenues avec cette dose sont équivalentes à celles observées chez les adultes transplantés rénaux recevant du mycophénolate mofétil à la dose de 1 g deux fois par jour en phase précoce et tardive de post transplantation. Quel que soit le groupe d'âge considéré, les ASC du MPA étaient équivalentes en période précoce et tardive de post transplantation.

Patients âgés (≥ 65 ans):

Les paramètres pharmacocinétiques de mycophénolate mofétil chez le sujet âgé n'ont pas totalement été évalués.

Contraceptifs oraux:

La pharmacocinétique des contraceptifs oraux n'a pas été modifiée lors de l'administration simultanée de mycophénolate mofétil (voir également rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Une étude a été menée chez 18 femmes non transplantées (ne recevant pas d'autres immunosuppresseurs) auxquelles étaient administrés simultanément du mycophénolate mofétil à la posologie de 1 g deux fois par jour et des contraceptifs oraux contenant de l'éthinylestradiol (0,02 mg à 0,04 mg) et du lévonorgestrel (0,05 mg à 0, 15 mg), du désogestrel (0,15 mg) ou du gestodène (0,05 mg à 0,10 mg) pendant trois cycles menstruels consécutifs. Les résultats de cette étude ont montré l'absence d'influence cliniquement significative du mycophénolate mofétil sur l'action suppressive de l'ovulation des contraceptifs oraux. Les taux sériques d'hormone lutéinisante (LH), d'hormone folliculo-stimulante (FSH) et progestérone n'ont pas été significativement modifiés.

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Le profil pharmacodynamique ainsi que les effets indésirables rapportés indiquent qu'un effet est peu probable.

Dans des modèles expérimentaux, le mycophénolate mofétil n'a fait preuve d'aucun effet oncogène. La dose la plus forte testée dans les études d'oncogenèse chez l'animal a conduit à une exposition systémique (ASC ou C_max) 2 à 3 fois supérieure à celle observée chez des transplantés rénaux traités par mycophénolate mofétil à la dose de 2 g/jour et 1,3 à 2 fois supérieure à celle relevée chez les transplantés cardiaques traités par mycophénolate mofétil à la dose clinique recommandée de 3 g/jour.

Deux tests du potentiel génotoxique (test in vitro du lymphome de souris et test in vivo du micronoyau de moelle osseuse de souris) ont montré que le mycophénolate mofétil est potentiellement capable d'induire des aberrations chromosomiques. Ces effets peuvent être liés au mode d'action pharmacodynamique, c'est-à-dire l'inhibition de la synthèse des nucléotides des cellules sensibles. D'autres tests in vitro, mettant en évidence la mutation génique, n'ont pas démontré d'activité génotoxique.

Le mycophénolate mofétil n'a eu aucune influence sur la fertilité de rats mâles à des doses orales atteignant 20 mg/kg^/jour. L'exposition systémique observée à cette dose représente 2 - 3 fois celle obtenue chez l'homme à la dose de 2 g/jour chez les transplantés rénaux et 1,3 à 2 fois celle enregistrée chez les transplantés cardiaques traités à la dose recommandée de 3 g/jour. Dans une étude sur la reproduction et la fertilité de rats femelles, des doses orales de 4,5 mg/kg^/jour ont provoqué des malformations (comprenant anophtalmie, agnathie et hydrocéphalie) chez la première génération, sans que des symptômes toxiques aient été constatés chez les mères. L'exposition systémique observée à cette dose représente environ la moitié de celle obtenue chez les transplantés rénaux traités à la dose recommandée de 2 g/jour et environ 0,3 fois celle relevée chez les transplantés cardiaques traités à la dose recommandée de 3 g/jour. Aucun effet sur la fertilité ou la reproduction n'a été observé chez les femelles de la première génération, ni à la génération suivante.

Au cours d'études de tératogenèse chez le rat et le lapin, des résorptions et des malformations foetales se sont produites chez le rat à la dose de 6 mg/kg^/jour (comprenant anophtalmie, agnathie et hydrocéphalie) et chez le lapin à la dose de 90 mg/kg/jour^- (comprenant malformations cardiovasculaires et rénales telles que cordon ombilical ectopique ou rein ectopique, hernie ombilicale ou diaphragmatique), sans manifestations toxiques chez la mère. L'exposition systémique observée à ces doses est environ inférieure ou égale à la moitié de celle obtenue chez les transplantés rénaux traités à la dose recommandée de 2 g/jour, et environ 0,3 fois celle obtenue chez les transplantés cardiaques traités à la dose recommandée de 3 g/jour. Se reporter à la rubrique Grossesse et allaitement.

Le système hématopoïétique et les organes lymphoïdes étaient les principaux organes atteints dans les études de toxicologie conduites avec le mycophénolate mofétil chez le rat, la souris, le chien et le singe. Ces effets se sont produits à des niveaux d'exposition systémique identiques ou inférieurs à ceux observés chez les transplantés rénaux après administration de la dose recommandée de 2 g/jour. Des effets sur le tube digestif ont été observés chez le chien pour des taux sanguins identiques ou même inférieurs à ceux obtenus chez l'homme à la dose recommandée. Des effets rénaux et digestifs correspondant à une déshydratation ont aussi été observés chez le singe à la dose la plus forte (niveaux d'exposition systémique équivalents ou supérieurs à ceux obtenus chez l'homme). Ce profil de toxicité du mycophénolate mofétil chez l'animal semble correspondre aux effets indésirables observés au cours des essais cliniques. Les données de tolérance chez l'homme se trouvent ainsi confirmées (voir rubrique Effets indésirables).

Etant donné que le mycophénolate mofétil a démontré un effet tératogène chez le rat et le lapin, les gélules de Mycophénolate Mofétil MYLAN 250 mg, gélule ne doivent pas être ouvertes ou écrasés. La poudre contenue dans les gélules de Mycophénolate Mofétil MYLAN 250 mg, gélule ne doit pas être inhalée, ni entrer en contact avec la peau et les muqueuses. En cas de contact accidentel, bien laver au savon et à l'eau ; rincer les yeux à l'eau courante.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Gélule de taille 1 remplie de poudre blanche à blanchâtre avec une coiffe de couleur bleue opaque et un corps de couleur marron, avec une impression « MCM » sur la coiffe et « 250 » sur le corps à l'encre noire.

Plaquettes thermoformées PVC-PVdC/Aluminium.

100 gélules.